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斑马鱼造血干细胞发育新的调控机制

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来源: 作者: 2019-05-16 23:14:23

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人和动物的血液构成是一个有序而复杂的动态进程,造血干细胞的发生、分化与成熟受多种调控因子的精细调控。造血干细胞的发育和分化缺点可引发多种疾病,包括贫血、免疫异常和白血病等。近年来国外一个课题组运用全外显子组测序技术,发现一些剪接因子基因突变与骨髓增生异常综合征(MDS)和继发性急性髓系白血病(sAML)等相干,提示剪接调控在造血干细胞发育和分化过程中起着重要作用。

华中科技大学生命科学与技术学院刘木根教授团队在斑马鱼造血发育研究中取得重要进展。该团队研究论文“BCAS2 is essential for hematopoietic stem and 中国退回54.5万吨美国输华转基因玉米
progeni降胆固醇因人而异
tor cell maintenance during zebrafish embryogenesis”在血液学领域的顶尖期刊Blood发表。生命学院博士后于珊珊与蒋涛副教授为该论文共同第一作者,刘木根教授与武汉大学基础医学院罗大极副教授为共同通讯作者。

BCAS2基因首先在乳腺癌细胞中克隆,随后的研究发现其表达产物BCAS2蛋白是剪接体的一个重要组成成分,参与pre-mRNA到成熟mRNA的剪接过程。BCAS2在调节细胞生存和发育进程中发挥重要作用,但其是否在体内造血发育过程中发挥作用还没有见研究。

刘木根课题组前期研究发现,BCAS2能够调控HSF4蛋白稳定性和转录活性,在维持晶状体发育和分化中发挥作用。为探讨BCAS2在体内的生理功能,该研究团队和武汉大学罗大极副教授合作,运用TALEN技术构建了bcas2斑马鱼基因敲除模型。他们发现在斑马鱼中,BCAS2与造血干细胞存在共定位,敲除bcas2导致斑马鱼次级造血干细胞的形成显著减少。

进一步分析造血干细胞发育和分化异常的分子机制,他们发现bcas2突变引发p53及其下游靶基因的表达显著升高,并致使造血干细胞产生凋亡。进一步的机制研究发现,BCAS2参与Mdm4的剪接,在斑马鱼中敲除bcas2引起Mdm4基因6号外显子发生异常剪接,而正常Mdm4表达下调,从而增进了p53的转录活性,最终导致造血干细胞凋亡。

于珊珊等的研究结果表明,剪接因子在造血干细胞发育和分化中发挥重要作用。由于纯合致死效应,剪接因子在个体发育进程中的生物学效应一直未能得到很好的研究。斑马渔具有体外受精和胚胎体外发育的优势,是研究早期发育的良好动物模型。后续研究将发现不同剪接因子在造血中的作用,揭露造血干细胞形成、保持、分化的新的信号通路,为阐明因造血干细胞缺陷而引起的人类血液疾病发病机制提供新的切入点。

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